科学家完成了数十年来梦寐以求的壮举,在试管中重现了HIV感染的最初步骤,这种病毒会导致AIDS。

  这样做提供了对病毒近距离观察;哪些障碍阻止其深入细胞内部;并能够识别HIV需要在其人类宿主内复制的基本成分。

  特别是:科学家可以监视病毒复制自己的基因组并将其插入到目标DNA中,这也反映了通常在宿主体内发生的步骤。发表于10月9日的《科学》杂志,这些进步产生了HIV是如何工作的一些新认知,作者说,这允许对病毒生命周期的早期阶段进行前所未有的详细探索。

  这些认知会可能会改善AIDS的治疗,这是一个终身的疾病,只有通过持续的药物治疗才能保持控制。

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  犹他州健康大学杰出的生物化学教授韦斯利·桑德奎斯特(Wesley I. Sundquist)博士说:“这正在教我们HIV是如何感染的。” 他与他的前实习生欧文·潘尼洛斯(Owen Pornillos)博士是该研究的共同资深作者,现在是弗吉尼亚大学的副教授。

  联合第一作者是德文·克里斯滕森(Devin Christensen)博士和Barbie Ganser-Pornillos博士。"我们正在学习关于人类有史以来遇到的最重要的病原体之一的新东西,这很重要。"

  HIV虽然危险,但它的外观却看似简单。该病毒类似于一个圆形的蛋卷冰淇淋,外壳上将病毒的遗传物质包裹在里面。以前,人们曾认为衣壳的主要作用是保护其遗传物质。但是桑德奎斯特和潘尼洛斯团队的调查表明,衣壳在感染中也起着积极作用。

  在试管中进行感染的初始步骤,使研究团队能够以前所未有的方式精确地操纵HIV。

  他们发现,当他们使用遗传和生化方法破坏衣壳的稳定性时,HIV无法有效复制其遗传物质。这是第一个直接证明,衣壳不仅是包装,而且是艾滋病毒感染过程本身的重要组成部分。

  如果看到的可信,那么观察HIV分子的作用就可以证明实验结果。冷冻电子显微镜和分子建模方面的最新进展使我们有可能看到病毒的细微细节,130纳米的病毒,比红血球小60倍左右。

  利用这些技术,研究小组将240个微小的蛋白质“碎片”中的每一个可视化,这些碎片可组装在一起以形成锥形外壳。通过近距离观察,科学家们可以真实地看到,在整个复制过程中(即所谓的逆转录过程中)衣壳基本保持完整。

  桑德奎斯特表示,这一发现可能有助于解释为什么吉利德公司开发的第一个针对衣壳的研究性HIV药物,是一种有效的病毒抑制剂。桑德奎斯特、潘尼洛斯等人此前阐明HIV 衣壳结构和功能的工作为该药物的设计提供了参考,该药物在1期临床试验中表现良好。通过试管系统获得的其他见解可以进一步改进药物设计。

  显微镜技术的进步,加上执着的坚持,使人们对HIV有了新的看法,35多年前,HIV首次被发现是艾滋病的病因。

  经过多年的试错,才确定了在细胞外的试管中重现这一过程所需的最低组件。现在,简化的系统已经开始运行,潘尼洛斯说,它打开了学习关于一个熟悉的敌人的更多基本事实的大门。

  "对我来说,既有基础知识方面的内容,也有转化方面的内容,可以帮助我们想出更好的方法来阻止HIV,"潘尼洛斯说。"这就是为什么它是伟大的研究。"

  参考来源:

  Christensen, D. E., et al. (2020) Reconstitution and visualization of HIV-1 capsiddependent replication and integration invitro. Science. doi.org/10.1126/science.abc8420